하버드 연구, 사교성을위한 유전체 '토글 스위치'발견
하버드 의과 대학 Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC)의 연구원은 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)의 특정 마우스 모델에서 사 희성을 손상시킬 수있는 유전 적 및 신경 회로에 대한 새로운 통찰력을 얻었습니다.
연구진은 UBE3A 유전자를 증가 시키면 생쥐 및 아마도 인간에서 사교성을 억제하는 것으로 보이는 "CBLN1"이라는 글루타메이트 기반의 시냅스 조직자를 다운 레귤 레이트하는 것으로 나타났다. 2017 년 3 월 조사 결과는 Nature 지에 오늘 발표되었습니다.
이 연구팀은 BIDMC의 병리학 및 신경 의학과 및 신경 병리학과 부교수 인 Matthew P. Anderson이 주도하여 연구팀은 UBE3A가 복잡한 연결 메커니즘을 통한 '토글 스위치'와 같은 사교성의 신경 생물학 제어에 어떻게 영향을 미치는지 정확하게 지적했다.
이전 연구에서 Anderson 연구팀은 UBE3A 유전자의 여분 복제본으로 조작 된 생쥐가 사교성을 손상 시킨다는 것을 보여주었습니다. 특히 인간에서 UBE3A 유전자가 결핍 된 것은 희귀 한 사교성 및 기타 증상이 특징 인 "Angelman syndrome"(AS)라는 희귀 한 유전 적 및 신경 학적 장애와 관련이있다.
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1965 년 Harry Angelman 박사는 처음 엔 Angelman 증후군을 확인했는데, 이는 자발적인 운동 (운동 실조)을 조정할 수없는 것과 팔과 다리의 육체적 인 움직임과 같은 증상을 유발합니다. 사교성 증가, 기쁜 성향, 그리고 웃지 못하거나 웃지 않는 에피소드도 포함됩니다. Angelman 증후군에서 관찰 된 미세 조정 운동 및 균형 장애는 소뇌 ( "작은 두뇌"라틴어)의 결손과 관련이 있다고 널리 인식됩니다.
UBE3A 유전자와 사람의 자폐증에서 변형 된 다른 유전자 사이의 상호 작용을 분석하고 비교 한 결과, UBE3A의 증가 된 양은 "Cerebellin 유전자"로 알려진 유전자의 계열을 억압한다는 것을 발견했습니다.이 유전자는 다른 자폐증 유전자와 상호 작용하여 글루타메타닌 성 시냅스를 형성합니다 뉴런은 신경 전달 물질 글루타메이트를 통해 통신합니다.
앤더슨 (Anderson) 등 Cerebellin 1 (CBLN1)에 집중하여 UBE3A 효과의 중재자로 선정되었습니다. 그들이 글루타메이트 뉴런에서 CBLN1을 제거했을 때, 증가 된 UBE3A에 의해 생성 된 동일한 장애인 사교성을 재창조했다.
다른 연구에 따르면 CBLN1은 소뇌에서 시냅스 형성시 시냅스 무결성과 시냅스 가소성에 필요합니다. CBLN1은 또한 소뇌에서 평행 섬유와 푸로 키예 세포 시냅스의 형성과 유지에 필수적입니다. BIDMC에 대한 성명서에서 앤더슨은 다음과 같이 말했다 :
"수백 가지의 다른 잠재적 목표 중 Cerebellin 1을 선택하는 것이 신념의 도약이었습니다. 우리가 유전자를 삭제하고 사회적 결손을 재구성 할 수 있었을 때, 그것은 바로 우리가 올바른 목표에 도달했다는 것을 깨달은 순간이었습니다. Cerebellin 1은 UBE3A에 의해 억제 된 유전자로 그 효과를 중재하는 것으로 보였다. "
최신 연구를 위해 BIDMC 연구원은 사교성과 관련된 유전자 상호 작용이 뇌에서 일어나고있는 곳을 정확하게 지적하기 위해 다양한 뇌지도 작성 실험을 실시했습니다. 다양한 실험을 통해, 그들은 뇌간의 복부 tegmental 영역 (VTA) midbrain 섹션에 들어 섰습니다.
Chemogenetic 기술은 연구원들이 VTA의 특정 그룹의 뉴런을 켜고 끌 수있게 해 주었다. 이 뉴런을 켜서 연구자는 사교성을 증가 시켰습니다. 반대로 이러한 뉴런을 감소 시키면 사교성이 감소합니다. 흥미롭게도, VTA는 중독과 물질 남용에서 역할을하는 보상 센터로 일반적으로 간주됩니다.
BIDMC에 대한 성명서에서 Anderson은 그의 최근 연구 결과에 대해 자세히 설명했습니다.
"이번 연구에서 우리는 두뇌에서이 사회적 행동 적자가 발생하는 곳과 UBE3A 유전자의 증가 및 증가를 억제하기를 원했습니다. 우리는 우리가 스스로 지은 도구를 가지고있었습니다. 우리는 마우스의 특정 뇌 영역에 유전자를 도입했을뿐만 아니라 특정 세포 유형으로 인도하여 사교성을 조절하는 역할을하는 유전자를 테스트 할 수 있습니다.
우리는 사교성의이 자리를 놀라운 위치에 매핑했습니다. 대부분의 과학자들은 감각 처리와 운동 명령이 발생하는 뇌 영역 인 피질에서 일어난다 고 생각했을 것입니다. 그러나 실제로, 이러한 상호 작용은 보상 시스템에서 뇌간에서 일어납니다.
우리는 이러한 뉴런을 억제함으로써 사교성을 폐지 할 수 있었고 우리는 사교성을 높이고 연장 할 수있었습니다. 그래서 사교성을위한 토글 스위치가 있습니다. 그것에는 치료 풍미가있다; 언젠가는 환자를 도울 수있는 치료법으로 전환 할 수있을 것 "이라고 말했다.
앤더슨 (Anderson)과 동료 연구자들은 자폐증 모델로 조작 된 마우스의 뇌를 정상 ( "야생형") 마우스의 뇌와 비교했을 때 UBE3A 유전자의 증가 된 복제물이 거의 600 개의 다른 유전자와 상호 작용한다는 것을 관찰했다.
또 다른 일련의 실험에서, Anderson과 동료들은 발작과 관련하여 UBE3A와 CBLN1 사이에 더욱 확고한 연관성을 보여 주었다. Anderson과 동료 연구자들은 UBE3A (cerebellin 유전자의 상류)를 제거하면 발작으로 유발 된 사회적 손상과 발작이 CBLN1을 억제 할 수있는 능력을 예방할 수 있음을 발견했다.
그들의 연구에서 저자들은 "발작으로 유발 된 적자는 UBE3A에 달려있다. CBLN1은 또한 탈분극 후 배양 된 소뇌에서의 증가 된 신경 세포 활성에 의해 억제되고, 간질 상태 이후 생체 내에서 억제된다. 따라서 재발 성 경련이 CBLN1과 사교성을 동시에 억제 할 수 있는지 여부를 테스트했다. "
발작은 UBE3A 관련 자폐증 유형의 사람들에게서 흔한 증상입니다. 발작이 심할 경우 사교성도 손상됩니다. 앤더슨 팀은이 발작 유발 성 사교성 장애가 Cerebellin 유전자를 억제 한 결과라고 의심했습니다. 연구진은 VTA glutamatergic 뉴런의 유전 적 상호 작용이 CBLN1을 downregulating하여 사회성을 손상시킬 수 있다고 결론 지었다.
"UBE3A를 제거하면 발작이 사교성이나 Cerebellin을 억압 할 수 없다"고 Anderson은 말했다. "자폐증을 가진 사람들의 일부분 인 UBE3A가 조금 있으면 UBE3A를 약간만 사용하면 덜 심한 경련을 일으킬 수 있습니다. 사회적 상호 작용이 완전히 상실 될 수 있습니다."
BIDMC의 Anderson과 그의 동료가 획기적인 새로운 연구 결과를 발표함으로써 사교성을 향상시키는 신경 회로에 대한 이해가 높아졌습니다. 바라건대 UBE3A와 CBLN1에 대한 향후 연구는 자폐 스펙트럼 장애가있는 사람들과 Angelman 증후군이 비정형 사교성 관련 증상을 개선하는 데 도움이 될 수있는 대상 중재를 이끌어 낼 것으로 기대됩니다.